1966年，美国国家卫生研究院的实验室里，一个穿着白大褂的人，盯着手里一份诊断书，一言不发。

这人名叫布隆伯格（Baruch Blumberg），是位遗传学家。他手里那份诊断书，诊断写的是“肝炎”（Hepatitis）。

这诊断说的不是他自己。这是给一位12岁男孩做的诊断。

这份诊断书推翻了布隆伯格研究多年的假说，但是他并不觉得沮丧，倒是觉得很激动，激动得心跳加快，呼吸急促。

因为，这很可能意味着，自己三年来追踪观察的那个“澳大利亚抗原”，竟然是肝炎的病因。

肝炎是全球发病率最高的传染病之一，每年死于肝炎的人超过百万。如果能找到肝炎的病因，会是个诺贝尔奖级别的发现。

他的判断不错。他后来真的因为这方面的研究拿到了诺贝尔奖。不过，他这个发现，其实是歪打正着。他本来想寻找的不是肝炎病毒（Hepatitis virus)，而是人体变构蛋白(polymorphisms of the serum proteins)。

1950年代，布隆伯格还在医学院学医的时候，脑子里就产生了一个假说。起因是他注意到，传染病的传播并非人人平等。生活在同样的环境下，面对同样的传染病，有些人感染，有些人却不感染。他猜测的原因是，每个人血液里的蛋白质（protein）形态不完全一样。这些不同的蛋白质结构，让人对于传染病有不同的抵抗力。

他想研究一下每个人的蛋白质都有什么不同，于是就到世界各地采集人类血清样本，然后用蛋白电泳（electrophoresis）的方法来分析血清里的蛋白成分。

这本来有点像乱枪打鸟，能不能有斩获全凭运气。没想到他真的发现有一份血清表现非常特别。这份血清的主人是澳大利亚的一位土著。说它特别不是因为它源头遥远，不是因为它来自土著，而是因为，许多血友病（Haemophilia）人的血清，跟别人的血清没有抗原抗体反应，但是跟这位澳大利亚土著的血清会发生反应。这说明这位澳大利亚土著的血清里有一种与众不同的蛋白。

布隆伯格以这种反应作为新的出发点，顺藤摸瓜继续调查，然后发现，有不少白血病人的血液里也能找到这种抗原。

于是他认为自己找到了一种变构蛋白质。这种蛋白质跟白血病（leukemia）的发病有关。如果能证明这一点，今后一个婴儿刚生下来，我们就可以检查他的血液里是不是有这样的抗原。如果有，就意味着他将来很可能会患白血病。这对诊断有价值，甚至可能对治疗和预防也有价值。

因为这种抗原最初是在那位澳大利亚土著血清里发现的，布隆伯格把这种抗原叫做澳大利亚抗原（Australian antigen），简称澳抗（Aa）。

接下来的一个发现却让布隆伯格没法解释，那就是这位12岁的男孩。这男孩是唐氏综合症（Down's syndrome）患者。根据统计，唐氏综合症的患儿后来患白血病的几率很高，所以布隆伯格一直在追踪观察一批唐氏综合症患儿的血清，试图证明澳抗跟白血病有必然关联。早几个月他给这位患儿查血，没有发现这种蛋白。但是上个星期却出现了。

这不符合先天体质的理论。如果是先天决定的特异蛋白质结构，应该是生下来就有，不会等到12岁才出现。这男孩12岁才出现这样的蛋白，最可能的原因感染了某种微生物。

于是他让男孩去医院检查传染病。

一个星期之后，他拿到了这份诊断书，看到了“肝炎”的诊断。

这么看，这种特殊血清抗原，不是白血病的表现，而是肝炎的表现。

这打破了他追求十几年的 假说，但是他立刻意识到，能找到肝炎的病因，意义更为深远。

他把结果发表之后，全世界的科学家都明白这个发现的潜在意义，于是纷纷设计实验，试图证实澳大利亚抗原跟肝炎的关系，很快就积累了许多间接证据。最后，1970年，英国生物学家戴恩用电子显微镜观察澳抗阳性血清，看到了特征性的病毒颗粒。接下来他直接在肝炎病人的肝细胞里看到这样的病毒颗粒。这就是乙肝病毒（Hepatitis B virus）。而布隆伯格发现的澳大利亚抗原，后来我们都知道了，那是乙型肝炎病毒的外壳蛋白。

那以后，澳抗的名字就变成了乙肝表面抗原（Hepatitis B surface agent, HBsAg）。

发现乙肝病毒让人们兴奋，是因为，通常来说，知道了原因，就可能找到治疗方法。

但人们很快发现，病毒比细菌要难对付得多。1930年代我们就有了杀菌的磺胺药（Sulfonamide ），1945年青霉素（Penicillin ）进入市场，那以后细菌感染的治疗不再是什么难题。可是对于病毒，别说是1960年代，如今21世纪了，我们依然没有什么办法能在体内有效杀死病毒。

如果没有治疗药物，能不能用疫苗预防？天花（smallpox）也是病毒感染，也没有药物可以治疗。但是在1960年代，凭借牛痘疫苗（Cowpox vaccine），人类已经几乎从地球上消灭了天花（1978年世界卫生组织确认天花灭绝）。如果能开发出乙肝疫苗，我们也有可能控制住肝炎。

詹纳（Edward Jenner）找到的牛痘疫苗，让我们能消灭天花，但那是利用天然病毒的近似抗原，是没法重复的特例。我们后来能人工制造疫苗，是因为19世纪末叶法国科学家巴斯德（Louis Pasteur）的一个重大发明，基本原理就是是用各种方法（加热，脱水，氧化，迭代培养等等）处理致病微生物（pathogenic microorganisms），让它们的毒性减弱（减毒处理， Attenuate）。用这种毒性减弱的微生物给人接种，不会让人真的生病，却能在人体内激发一套免疫反应。于是人就获得了针对这种微生物的免疫力。 在那以后，技术细节有一些改进，比如可以把微生物杀死（而不是减毒）做疫苗。或者只用微生物的一些残片，比如膜上的一个结构特殊的蛋白质，也能激发免疫反应。这是因为，人体免疫系统寻找致病微生物的时候，并不需要看到微生物的整体。它只需要看到这些微生物的一个特征标志。这就像在战场作战的时候，士兵不需要知道对面的人是张三还是李四。他只要看到穿敌军军服的人就杀。

默克公司（Merck & Co.）名下的默克学院，有一位病毒学家叫做希尔曼（Maurice Ralph Hillema）。希尔曼看到乙肝表面抗原的报道，结合以往的疫苗研发经验，就有一个想法：乙肝表面抗原是病毒的一个残片，这是乙肝病毒的一种特殊标志，那就有可能可以用来做疫苗。

1971年，希尔曼和同事们开始做这种尝试。他们的目标是要找到一种方法，可以把乙肝表面抗原从病毒身上剥离，然后从混合液里去掉病毒本身，只保留外壳上面的那个表面抗原。乙肝病毒能致病是因为它内部的DNA。它的外壳是没有致病能力的。所以只要能提取纯净的乙肝表面抗原，它具有的特征蛋白结构依然可以激发免疫反应，却又不会让人生病。

他们研究近十年，最后找到的方法是用蛋白酶（protease）、尿素（urea）和甲醛（formaldehyde）来处理乙肝病毒，这样就能把病毒的外壳蛋白给剥离。然后再用高精度的过滤筛选（filtering）方法，从混合液里去除病毒本身，成功开发出第一代乙肝疫苗，1981年进入市场。

这种疫苗效果很好，但是他们的乙肝表面抗原只有一个来源：肝炎病人的血清。这就让人感觉不放心。实际上，希尔曼的乙肝疫苗确实曾经被指控传播了艾滋病。这是因为，当时希尔曼是从同性恋者人群里寻找肝炎病人。同性恋者因为特殊性行为的缘故，容易罹患各种病毒性传染病，包括肝炎和艾滋病。但是希尔曼研发乙肝疫苗的时候，医学界还不知道艾滋病这种东西。1981年，正好是第一代乙肝疫苗获得上市许可的时候，艾滋病被鉴定出来，于是很多人指责希尔曼制作的疫苗导致了艾滋病传播。管理部门响应舆论，对这种疫苗做了检验，证明希尔曼是无辜的。他们的过滤法可以去除一切病毒，包括艾滋病毒，所以他们制作的疫苗不会导致肝炎，也不会导致艾滋病。

但担心的人还是继续担心，觉得从病人血清里获得疫苗素材太危险。生产厂家方面也有自己的忧虑。随着乙肝疫苗的推广，患乙肝的病人或许会越来越少，那么就会越来越难找到带乙肝病毒的血清做原料。

理论上说，在实验室里培养微生物是另一种方法。比如流感病毒可以用鸡胚培养。但是每种病毒要求的培养基不一样。那个时候，医学界还没找到培养乙肝病毒的可靠方法。

当然，希尔曼的疫苗，需要的不是完整病毒，而只是它的外壳残片，就是叫做乙肝表面抗原的那个东西。如果我们不能培养完整的病毒，能不能想办法培养这个外壳残片？

这种想法本来近乎天方夜谭。用一个比喻来说，这就像有人跟您说他养鸡养不活，所以吃不到鸡腿，然后您跟他建议说：“那您能不能别养鸡，只养鸡腿？”

但是1980年代出现的基因工程技术（俗称转基因），让我们真的可以做这样的事：生产出纯净的乙肝表面抗原，就是乙肝病毒的外壳蛋白。仅仅是外壳，不含病毒本身。

怎么做到的？

原理其实并不复杂。所有生物体内的蛋白质都是在基因指导下合成的，包括乙肝表面抗原这样的蛋白质。我们要做的就是，第一，找到控制生产乙肝表面抗原的那段基因。第二，找一个代孕生物，让它按照这个基因的指导来生产蛋白质。这么产生的蛋白质就是乙肝表面抗原。这是纯粹的病毒外壳蛋白，没有病毒核心的DNA，不会导致肝炎。另外，因为现在我们是用代孕生物来生产这种蛋白，不需要从病人血清里采集原料，也就不用担心会有其他细菌或者病毒的污染。如果我们能这样生产乙肝疫苗，安全性就可以大大提高。

其实，当初希尔曼还在研究天然疫苗的时候，同时就有人试图用基因工程技术来生产乙肝疫苗。1977年，加州大学旧金山分校的鲁特（William J. Rutter）教授，从默克学院讨来一份乙肝病毒样本，用电脑分析病毒的基因组（genome），找到了制造乙肝表面抗原的那个基因片段。接下来他打算找寄宿生物，就是替这段基因做代孕母亲的细菌。他尝试了几种细菌，都不成功。

大约同一个时候，智利生物化学家瓦伦瑞拉（Pablo DT Valenzuela）也在做同样的研究，也鉴定出了合成乙肝表面抗原的基因，而且他比鲁特进展更顺利，先一步找到了适合的代孕生物：酵母菌（yeast）。剩下的事情就好办了。把找到的那段基因用化学方法嵌入一种叫做质粒（plasmid）的细胞器里，再把这样的质粒植入酵母菌体内。您如果愿意，可以把这种酵母菌叫做转基因酵母菌。这种酵母菌的基因里嵌入了乙肝表面抗原的片段，就会不断生产出乙肝表面抗原，这就是做疫苗的原材料。酵母菌虽然小，但是繁殖速度非常快。把它们放到几米高的培养罐里培养，很快整个大罐里就都挤满了这样的酵母菌。所以大量生产不是问题。瓦伦瑞拉的第二代乙肝疫苗，1986年获得FDA批准。现在的乙肝疫苗都是这种基因工程技术生产的。它可以被叫做史上第一个转基因疫苗。

第二代乙肝疫苗让人们看到了基因工程的实力。

在掌握基因工程技术之前，要开发针对某种微生物的疫苗，我们必须用各种物理或者化学方法处理这种微生物，试试看哪种方法能让微生物减毒，或者通过一代又一代的培养，等待微生物变异，从变异的后代里面寻找低毒株（strain）。这样的做法，碰运气的成分很大。用一个比方来说，就好像是把乐高玩具放在一个黑箱里，再端起来用力摇晃，让乐高在碰撞中拼出不同的组合，然后我们从里面选出我们需要的形状。

基因工程技术让我们能直接检视所有基因，分析这些基因的功能，然后有针对性的处理它们。这就像是把乐高从黑箱里拿出来，按照需要精确拼装。

每一种致病微生物的基因都有很多片段，能控制不同的蛋白质的生产。其中有些蛋白质是让我们生病的关键成分，有些则只是装饰成分或者冗余成分，没有致病能力。比如霍乱弧菌有三个特征性的蛋白质，分别叫做A1, A2, 和B。其中A1和A2有致病毒性，B是无毒的附属成分。借助基因工程技术，我们可以敲掉控制生产A类蛋白质的那些基因，只保留控制生产B类蛋白质的基因。用这么处理过的霍乱弧菌（可以叫做转基因弧菌）做疫苗，能激发我们需要的免疫反应，却不会导致疾病，这就很安全。一种叫做CVD103-HgR的霍乱疫苗就是这么制作的。

剔除致病基因片段可以叫做除恶。基因工程技术不仅可以除恶，也可以扬善，就是挑选优质基因片段。“优质”的标准是，这段基因指导生产的蛋白质，没有致病力，却能激发最有效的免疫反应。人类乳突病毒（human papillomavirus， HPV）疫苗是这种技术的实例之一。

人类乳突病毒是最常见的性传播疾病，跟很多皮肤粘膜疾病有关，比如宫颈癌（Cervical cancer），阴道癌（vaginal cancer），生殖器疣（genital warts）。人类乳突病毒亚型非常多，其中能经性行为传播的就有近40种。目前的两种疫苗，是用6，11，16，18这四种危害最大的亚型。人类乳突病毒的外壳由两种蛋白质构成，其中一种叫作L1的蛋白质占了83%。L1蛋白质被生产出来之后会自动扎推，然后折叠成病毒外壳的形状，看起来就跟一个真的病毒差不多。这样的习性对于疫苗开发非常有利，因为它看起来很像完整的病毒，这就会激发强烈的免疫反应。但它实际上是个空壳，没有致病能力，用这样的蛋白空壳做疫苗，效果好，却又很安全。因为这样的优势，免疫学家特意给这种高仿真的蛋白外壳起了个名字，叫作类病毒颗粒（virus-like particles, VLP）。人类乳突病毒的L1蛋白质，就是一种能形成类病毒颗粒的蛋白质。有这样的特性，我们自然应该充分应用。生物学家把负责生产L1蛋白的基因植入酵母菌或者昆虫细胞里，让它们代孕生产出L1蛋白质。这些蛋白质一旦被生产出来，就自发形成一个个病毒外壳蛋白。有了这样的蛋白质空壳，再加上一些辅剂（additive），就能激发有强烈杀病毒能力的抗体。现在在使用的人类乳突病毒疫苗就是这么生产出来的。

基因工程技术也让我们可以着手解决细胞内感染（intracellular infections）的微生物。

所谓“细胞内感染”，顾名思义，就是说微生物钻进了人体细胞内部。

不同的致病微生物有不同的生活习性。有些不会进入细胞，只是在血液里或者淋巴液里生活，比如霍乱弧菌，炭疽杆菌，绿脓杆菌，金黄色葡萄球菌（Vibrio cholerae, Bacillus anthracis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus）等等。这叫做细胞外感染（extracellular infections）。有些需要进入人体细胞才能生存，比如伤寒杆菌，沙门氏菌，结核分枝杆菌，衣原体（Salmonella typhi, Salmonella, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia），以及所有的病毒。这叫做细胞内感染。

细菌的这两种不同的感染方式，给人体的免疫系统带来了挑战。

免疫系统要消灭入侵的微生物，有两种作战方式。一种是分泌抗体，抗体在血液里和淋巴液里追杀致病微生物，这叫做体液免疫（Humoral immunity）。抗体的好处是针对性强，一把钥匙一把锁，一种抗体管一种致病原，这就不容易误伤主人的组织。但是抗体只能杀灭细胞外面的微生物。已经钻进细胞里的，抗体管不到。

对于已经钻入细胞内的微生物，需要靠另外一种免疫反应来处理，叫做细胞免疫（cellular immunity），就是用淋巴细胞（Lymphocytes）去攻击致病原。能在致病原刚刚进门的时候立即杀死它们最好。如果微生物已经钻进细胞里，免疫细胞不能跟着钻进细胞里面，那么进化造就的处理措施就是：直接把被感染的细胞清理掉，然后让身体再生出替补细胞就好了。

可是杀死主人自己的细胞，毕竟是一种破坏性的解决方案，不能无限制的杀下去。另外，细胞免疫会带来一大串炎症反应（inflammation），比如发烧，局部红肿，流涕，腹泻等等。这对于人体是一种冲击。所以细胞免疫有个时间限制，如果不能在三个星期里杀死入侵致病原，就停止攻击模式，转入日常维护模式。

三个星期不一定能杀死所有致病原，逃过打击的致病原，能长期在人的细胞里定居繁殖，这就是慢性感染。慢性感染绝大多数都是细胞内感染，就是这个原理。

传统疫苗的开发基于经验，就是反复尝试，哪种成功就用哪种。到目前为止，绝大多数传统技术开发出来的疫苗都有个局限，那就是不能进入细胞，只能在细胞外面刺激免疫反应。结果就是，几乎所有传统疫苗只能激发免疫反应里的一种：体液免疫。

有少数几种减毒活疫苗能在一定程度上诱导细胞免疫，比如传统技术开发的伤寒疫苗。但这样的疫苗有伴随风险。这些都是真正的致病原，只不过用技术处理让他们毒性减弱。减弱不是消除，也就是说它们还是有一定毒性。而且，我们让这些致病原减毒是靠迭代培养（passaging），让它们在这个过程中发生基因突变，失去毒性。它们进入人体之后会继续繁殖，也就会继续突变。这种突变，从理论上说，有可能造成毒性恢复。这个问题也让人担心，所以这样的疫苗不好随便推广。

因为这些局限，传统的疫苗对细胞内感染一直有点力不从心。

基因工程技术的出现，让我们有了新的思路。体液免疫的激发条件是看到体液里有漂流的微生物。细胞免疫的激发条件是看到细胞内部出现微生物。传统疫苗只出现在体液里，所以只能激发体液免疫。如果我们能让疫苗出现在细胞里，就能在需要的时候激发细胞免疫。

怎么才能让疫苗钻进细胞里？

科学家们在寻找不同的方法。一种很有创意的方法是找雇佣军，就是用细菌或者病毒做为我们做传输工具。我们先从微生物身上找到理想的基因片段，把这段基因用质粒植入一种对人无害的微生物体内，但现在这么做的目的不是让这种微生物做代孕工具，而是让它做载体（carrier），把那段基因送到人体细胞内部。

这样的做法，表面看起来跟减毒活疫苗一样，都是用活的微生物来激发免疫反应。这里有两个区别。首先，做载体的微生物都经过基因处理，它们不会对人有任何危害。其次，这种载体微生物肚子里携带的基因，是用基因工程去掉了致病基因的，所以当前无毒性，将来也不会有毒性恢复的风险。这就是转基因疫苗的优势。

被选做载体的微生物，自然都有穿透人体细胞膜的本事。这就能让它们把目标基因带入细胞内部。生物学家给这些基因搭配了必要的辅助部件，比如激发蛋白质合成的启动子（promoter）等等。所以这套组件一旦进入细胞，就可以利用人体自己的蛋白质生产机器——核糖体（Ribosome）来合成目标蛋白质，也就是抗原（agent）。这样的抗原能激发免疫反应，而且，现在抗原是出现在细胞内部，它激发的就会是细胞免疫，也就是调动淋巴细胞，有针对性地扑杀带有这种抗原标记的细胞。这里的关键词是“带有这种抗原标记的细胞”。比如，如果我们制作的是结核病疫苗，我们选取的基因片段，指导合成的会是结核杆菌外壳上的某种特殊蛋白，这就是有效的抗原标记。这样的抗原出现在人体细胞，它激发的细胞免疫，要扑杀的对象就是所有带有这种抗原的细胞。这正是我们需要的结果：但凡被结核菌感染的细胞，都会呈现这样的抗原。让淋巴细胞去清理它们，就可以控制结核菌感染。

目前在研究的载体微生物有很多，比如一种卡介菌（BCG），经过转基因处理，使其无害化，迄今试用已经超过30亿人次，没有值得一提的副反应。一个研究项目是用这样的卡介菌做载体，把艾滋疫苗送进实验动物细胞内部。艾滋病毒疫苗当然也是基因工程的产物，是只保留无害残片，没有致病成分的。用这样的方法给实验动物接种之后，确实能激发体液和细胞免疫。这是个很不错的进展。还有一些用转基因卡介菌做载体的疫苗也在研究中，针对的疾病包括疟疾，结核，利什曼原虫病，百日咳（Malaria, tuberculosis, leishmaniasis, whooping cough）等等。

除了细菌，一些无害病毒也可以做载体。病毒载体都能进入细胞内，所以能同时诱发体液和细胞免疫。而且病毒对人体细胞更挑剔，很多病毒只感染某种特定类型的细胞。我们可以利用这个特点，为不同的器官系统设计疫苗，比如专门针对脑细胞或者肠道细胞的疫苗。

目前用病毒载体制作的疫苗有针对疟疾、艾滋病和结核病的。在动物实验中，它们都能成功激发细胞和体液免疫。一些接种了这种疫苗的动物，能承受致命剂量的致病原攻击。

1995年之后，基因工程技术进一步发展，现在生物学家能够破译致病原的基因组，就是能够把一种它的所有基因全部开列出来。这样的“透明度”，让基因工程更能施展手脚。

传统的疫苗研发是，必须先了解微生物的致病规律，再根据这些规律来推测它们有哪些特征表面结构可以做候选疫苗。现在我们能破译致病微生物的整个基因组，就可以从基因组出发，用电脑技术分析每个基因，为寻找疫苗指路。这样的研究方法，有个很炫酷的名字，叫做逆向疫苗学（reverse vaccinology），具体来说是这样：

• 获得某种致病微生物的基因组，就是所有基因的列表。
• 根据已知致病抗原的共同特性，用电脑分析挑选出有可能跟疾病相关的基因片段。
• 用基因工程技术，把这些基因片段植入宿主生物（比如酵母菌 yeast 或者大肠杆菌 Escherichia coli），让它们代孕，生产出特征蛋白质。
• 把这些蛋白质分别注射给实验动物，比如小白鼠，然后从它们体内提取对应的抗体。
• 分别用这些抗体攻击目标致病原，鉴别出最有杀伤力的抗体。
• 这个理想抗体确定了，跟它对应的抗原就是我们需要的种子。这个种子就可以用来做疫苗。

用这样的方法来开发疫苗。速度能提高几个数量级。

最早应用逆向疫苗学技术开发出来的是B型脑膜炎（meningitis type B）疫苗。B型脑膜炎球菌是最常见的脑膜炎致病原。全球50%的脑膜炎是由它导致的。以前试图制作B型脑膜炎球菌的疫苗，一直不成功，因为，第一，这种球菌很难在细胞外培养，这就难以用传统方法寻找减毒或者灭活的有效方法。第二，它的表面蛋白质变化多端，靠传统方法探索，需要逐个去尝试，每个抗原都要经过一整套实验程序，才可能断定它是不是有希望的抗原。这样的盲目尝试是非常耗时的。第三，如果蛋白质不适合做抗原，有时候别的成分也可能可以做抗原。比如有些B型脑膜炎球菌的细胞壁上有一种多糖荚膜（Polysaccharide capsules）。这种多糖荚膜也具备足够特异的生物结构，如果让它跟某种蛋白质结合，也就可以用作抗原。但是B型脑膜炎球菌的多糖荚膜碰巧跟人类自身的一种多糖荚膜一模一样，用它做抗原的话，激发的免疫反应不仅会杀死球菌，也会杀死人体自己的那种多糖荚膜。这又堵死了一条路。

带来突破的还是基因工程技术。

1990年代中期，史克公司首席科学家拉坡里（Rino Rappuoli）从B型脑膜炎球菌的基因组入手，用电脑技术扫描所有基因，找出600多个有致病潜力的基因片段，再用前面描述的步骤，筛选出29个可以激发高效免疫反应的抗原。

此前三十多年里，人们只找到12种B型脑膜炎球菌的表面抗原，其中只有5种可以激发一定 程度的免疫反应，但是因为各种缺陷，比如跟人类自身抗原的交叉反应，这5种抗原都没能通过检验。拉坡里应用基因组分析技术，只用了18个月就筛选出29种有效抗原，因为有基因组分析技术，他们能顺利识别出跟人体抗原类似的基因。把它们剔除之后，剩下的抗原就不会再跟人体组织有交叉免疫反应（cross reaction）。经过所有这些筛选，最后找到4种高效抗原。把这四种抗原跟以前一直的其他有效抗原（包括A型脑膜炎球菌抗原）合并，制作出现在的脑膜炎疫苗。这种疫苗不仅能预防B型脑膜炎。对其他亚型的脑膜炎球菌也有预防效果。

既然我们有这样的技术可以剪裁基因，科学家们就在探索别的可能，比如把几种致病原的关键基因组合在一种疫苗里。这样，注射一种疫苗可以预防几种不同的传染病。传统疫苗开发技术也做过这样努力，比如百白破就是这样的疫苗。但是用传统研发技术，要寻找有效而且无害的组合，只能经过随机尝试来摸索。基因工程让科学家可以从基因结构出发，有系统地选取恰当的组合。其中一个研究是把单纯疱疹（Herpes simplex）、乙肝病毒和流感（influenza）病毒的目标基因片段（就是无致病能力，但是能有效激发免疫反应的基因片段）植入牛痘疫苗里。这个研究不仅是尝试组合多种抗原，同时也是利用牛痘病毒做载体微生物。牛痘病毒疫苗本来是预防天花的。现在地球上已经没有天花传播，所以牛痘病毒疫苗已经被搁置多年。但实践证明牛痘病毒做疫苗非常安全。现在我们掌握了基因工程，就可以尝试用牛痘病毒做基础，再给它加载其他的疫苗基因，于是接种牛痘疫苗就可以预防不止一种别的疾病。这项研究如果成功，可以说是让牛痘疫苗又焕发了第二春。

转基因疫苗还有其他一些优势，难以一一列举，这里大致总结一下吧：

• 传统的疫苗制作方法之一是把致病微生物分解，从里提纯某种残片。微生物分解物成分很复杂，提纯过程里可能有其他分子混入，造成污染。转基因疫苗选用单个基因，定向生产目标蛋白质，不会有污染问题。
• 转基因疫苗是用微生物做代孕机制。这样的微生物繁殖非常快速，就易于大量生产疫苗。
• 代孕生物产生的是纯净的目标蛋白质，提纯的时候不需要费心剔除污染，这就大大简化了工艺，于是降低了成本。
• 转基因疫苗虽然也可以借用活体微生物做载体来植入疫苗，但因为疫苗里的基因已经敲掉了有害基因，就无需担心毒性恢复的问题。
• 目前的观察结果表明，以基因工程制作的疫苗，因为有系统的优化，激发的免疫持续时间更长。
• 我们可以把修饰过的DNA植入植物，然后口服这样的植物就可以获得对某种疾病的免疫力。这不仅能简化接种操作，也能降低存储和运输成本。口服制剂的保存条件比注射制剂宽松得多。
• 基因工程技术让我们能在分子水平研究基因和疾病的关系，于是让疫苗研发涵盖更广泛的领域，比如我们有可能开发出抗癌疫苗或是避孕疫苗。

基因工程技术出现之后，医学界最关注的就结核、疟疾和艾滋病的疫苗研发。用传统方法研发结核和疟疾已经几乎一个世纪，艾滋病毒疫苗的研究也将近三十年，一直没有突破。有了基因工程技术，这些难题就有了新的希望。

当然，转基因技术研究疫苗，起步时间还不算长。疫苗要用于人体，那么对它的安全要求就需要跟药物开发一样严格。一种疫苗的开发平均需时10-15年，平均耗资10亿美元。下一代疫苗的出现，还需要时间，但基因工程肯定能让疫苗的开发速度比以往大大提高。